“多亏了噬菌体疗法，患者的耐药细菌终于被击退了！”2020年6月，一名88岁的老爷爷因严重肺病住院治疗两年多时间。由于患者年龄大自身免疫力较弱，加上长期插管治疗反复机械通气，肺部发生了严重的细菌感染，并检测到了耐药细菌，一般的抗生素已经难以消灭它。怎么办？还好有噬菌体疗法这一“撒手锏”。
经患者家属同意，中国科学院深圳先进技术研究院（以下简称“深圳先进院”）马迎飞研究团队用噬菌体疗法为患者治疗，最终成功消灭了肺部的耐药细菌。“经过治疗，患者原本已经变白的肺部转为坚实的黑色了。”马迎飞告诉记者。据马迎飞团队介绍，未来有望像抗生素那样研发人工噬菌体新药，帮助更多有需要的人群。
一、杀死细菌的“天然武器”
在人类迈入抗生素时代之初，青霉素的发现者弗莱明（A.Fleming）曾提出过警告：当任何人都可以在商店买到青霉素的时候，也许就是麻烦到来之时。
弗莱明警告的“麻烦”，指的是抗生素不规范使用后产生耐药。如今，耐药菌感染导致抗生素使用面临着挑战。数据显示，在全球范围内，因耐药菌感染导致死亡的人数达到127万人。由于化学类抗菌物质的研发周期长、成本高，目前市场上还缺乏优秀的抗生素替代物。
面对传统抗生素难以奏效、新型抗生素研发受阻的困境，噬菌体疗法将成为解局关键。据马迎飞介绍，噬菌体（Phages），是一类专门攻击细菌的病毒。
“噬菌体只要遇到对的细菌就会钻进细菌体内大量繁殖，最后从内部把细菌‘裂开’，释放出成百上千个新的噬菌体。新释放出来的噬菌体再去感染细菌，产生下一代噬菌体，循环往复直到把所有的细菌斩尽杀绝，是杀死细菌的‘天然武器’。”
2015年，在国外从事人微生物组计划相关项目研究的马迎飞回国，入职深圳先进院。看到国内噬菌体疗法的应用潜力和价值，马迎飞带领相关团队开展噬菌体研究，并成为深圳在临床上首个采用噬菌体疗法的团队。
“目前临床上对噬菌体疗法的需求巨大。”马迎飞表示，几年前他和一名临床医生交流时发现一位多重耐药菌感染的病人，使用了临床上常见的抗生素均没有效果。后来家属找到了我们团队，希望开展噬菌体疗法。经过治疗后，患者体内的耐药细菌消灭了，生命也得到了延长。“这对我们团队来说是个巨大的鼓舞，随后我们也和多家医院开展了临床研究。”马迎飞说。
二、噬菌体还能更强大
能把超级细菌“斩尽杀绝”，噬菌体威力可见一斑。但它还能更强大！
“我们可以通过改造噬菌体让它变得更小、更强，比如向噬菌体基因组内插入能够为其增加‘杀伤力’的基因，让它能更安全、高效地消灭耐药菌。”马迎飞表示。
但噬菌体通常具有较小的基因组，其中还有很多的“冗余基因”，导致基因组内没有空余的位置插入“基因武器”。同时，这些“冗余基因”有可能会编码一些对人体有害的蛋白。有没有可能将噬菌体基因组内的“冗余基因”删除，得到一个精简的、安全的“底盘噬菌体”，同时获得足够的位置插入功能基因呢？2022年12月14日，马迎飞团队在国际学术期刊《核酸研究》上发表最新研究进展，提出了一种高通量制备底盘噬菌体的方法。
在细菌中，有一种对抗噬菌体的防御系统叫作CRISPR -CAS系统，当噬菌体侵染到含有这一系统的细菌时，噬菌体的基因组会被“切割”。对此，研究人员可以在细菌中通过人工合成的方式设计一套CRISPR -CAS系统，当噬菌体基因组进入含有这一系统的细菌内部时，某个特定的基因将会被删除。
正是基于CRISPR的原理，马迎飞团队开发了一种自上而下的全基因组简化方法，称为“基于CRISPR-Cas9的迭代噬菌体基因组简化方法”。
“该研究也提示，噬菌体基因组中必需、非必要和准必需基因的鉴定对于噬菌体基因组的重新设计和噬菌体生物学的研究具有重大意义。”马迎飞说。
三、未来有望研发相关药物
噬菌体疗法虽好，但距离大规模临床使用，还面临着产业化应用的难题。据了解，为加快临床应用，马迎飞团队组建了中科鑫飞公司，目前该公司正在融资阶段。
“我们团队已和深圳市人民医院、深圳市第三人民医院、中国科学院大学深圳医院、深圳大学总医院、南方科技大学附属医院等开展噬菌体疗法临床应用研究，后续也将加快企业的融资，助力产业化应用。”马迎飞表示。
马迎飞透露，短期内公司将搭建技术团队，完成多个专利布局；长期将研发噬菌体相关药物，推出多个噬菌体相关产品服务。
“产业化的目的是希望能像使用抗生素那样使用噬菌体药物，帮助更多有需要的人。虽然中间有很多困难，但能够帮助更多人挽回生命，这是我们做这件事的价值和意义所在。”马迎飞说。